Город Санта-Круз-де-ла-Сьерра был основан 26 февраля 1560 г в 220 км восточнее своего современного местоположения, на берегах реки Пира. Но в конце XVI столетия город был перемещен на свое сегодняшнее место, в 50 км восточнее предгорий Кордильеры.